Scompenso cardiaco, allo studio un vaccino protettivo

Grazie alla  scoperta del meccanismo autoimmune responsabile della progressione della malattia

Rozzano, 10 dicembre 2024 – Lo scompenso cardiaco non ischemico, ovvero non causato da infarto, è stato a lungo considerato come una malattia meccanico-metabolica: il muscolo cardiaco, anche a causa dell’età o per via di restringimenti vascolari che ne aumentano lo sforzo, fatica a pompare il sangue in circolo. Secondo uno studio condotto nei laboratori di IRCCS Istituto Clinico Humanitas però, a guidare la progressione della patologia ci sarebbe una reazione autoimmune: cellule immunitarie – i linfociti T – riconoscono il tessuto cardiaco per via di alcune molecole prodotte dal cuore sotto stress, migrano all’interno dell’organo e attivano processi infiammatori che ne compromettono la funzione.

Il meccanismo scoperto potrebbe aprire la strada, in futuro, ad approcci terapeutici innovativi: i ricercatori hanno infatti isolato alcune delle molecole che generano la risposta autoimmune e le hanno utilizzate per sviluppare un prototipo di vaccino che, a differenza dei vaccini tradizionali che attivano il sistema immunitario, addestra il sistema immunitario a non attivarsi: un cosiddetto vaccino “tollerizzante”. Il vaccino, testato in un modello sperimentale della malattia, è riuscito a prevenire l’infiammazione e migliorare la funzione del cuore.

A guidare lo studio, pubblicato su Circulation Research, sono Marinos Kallikourdis, professore associato di Humanitas University e responsabile del Laboratorio di Immunità Adattiva, e Gianluigi Condorelli, professore ordinario di Humanitas University, Direttore del Programma di Ricerca in Cardiologia e del Cardio Center di IRCCS Istituto Clinico Humanitas.

Marinos Kallikourdis e Gianluigi Condorelli, di Humanitas University

«Il lavoro dimostra per la prima volta che lo scompenso cardiaco non-ischemico ha delle forti componenti auto-immuni: la sua progressione è guidata dal riconoscimento di specifiche molecole – i cosiddetti auto-antigeni – da parte dei linfociti T. Queste molecole sono sufficienti a produrre i sintomi, che a loro volta possono essere trattati agendo sul meccanismo di attivazione immunitaria», spiegano Marinos Kallikourdis e Gianluigi Condorelli. «Si tratta di un risultato importante, anche se per ora limitato al modello sperimentale della malattia. I prossimi passi saranno di validare quanto ottenuto in contesti clinici e proseguire nello sviluppo di modalità idonee per poter portare il nuovo set di soluzioni al letto del paziente in modo sicuro. Una strada lunga ma che vale la pena percorrere».

Il ruolo del sistema immunitario nello scompenso cardiaco

Lo scompenso cardiaco è una condizione patologica comune e invalidante, che in Italia colpisce circa 600.000 persone, equivalenti a una su dieci tra gli over 65. Nei paesi industrializzati, rappresenta la principale causa di disabilità e mortalità nella popolazione anziana.

Nonostante l’esistenza di terapie capaci di rallentare l’evoluzione della malattia, come ACE-inibitori, sartani, antialdosteronici e beta-bloccanti, individuare trattamenti più efficaci resta una delle sfide cruciali della cardiologia moderna. In questa direzione, Humanitas sta conducendo diversi progetti di Ricerca innovativi.

«Negli ultimi dieci anni, grazie agli avanzamenti nel campo della cardio-immunologia, abbiamo compreso che l’infiammazione e il reclutamento delle cellule immunitarie nel cuore hanno un ruolo rilevante nella progressione dello scompenso cardiaco. Senza questi processi, la malattia non evolverebbe fino a diventare la grave condizione che conosciamo», afferma il Prof. Gianluigi Condorelli. «Lo studio appena pubblicato su Circulation Research dà un contributo nuovo in questa direzione: per la prima volta abbiamo dimostrato la presenza di un meccanismo autoimmune».

Lo studio: lo scompenso cardiaco come malattia autoimmune

Attraverso approcci sviluppati ex novo dai ricercatori di Humanitas per analizzare le proteine coinvolte nei processi immunitari, gli scienziati hanno studiato un modello sperimentale di scompenso cardiaco e hanno identificato le principali molecole – prodotte dal cuore in condizioni di stress – che vengono riconosciute dal sistema immunitario e ne attivano i processi pro-infiammatori.

«Oltre a dimostrare in laboratorio che queste molecole sono sufficienti ad attivare il sistema immunitario e ridurre la funzione del cuore, abbiamo analizzato campioni di sangue provenienti da pazienti con scompenso cardiaco e abbiamo rilevato in essi la presenza di cellule del sistema immunitario in grado di riconoscere proprio quelle molecole: un’ulteriore prova della loro rilevanza clinica», osserva Marco Cremonesi, ricercatore di Humanitas e tra i primi autori del lavoro.

I ricercatori hanno infine sviluppato e testato in laboratorio un prototipo di vaccino “tollerizzante”: un vaccino che sopprime – invece di sollecitare – la risposta del sistema immunitario, rendendolo tollerante alla presenza delle molecole identificate.

«Come dimostrano questi primi esperimenti, seppur preliminari, scoprire che lo scompenso cardiaco è una malattia con una forte componente autoimmune ci permetterà di aprire la strada allo sviluppo di terapie innovative e più efficaci», afferma Marinos Kallikourdis. «In questo senso il prototipo di vaccino tollerizzante che abbiamo testato è un esempio promettente di come la cardio-immunologia può cambiare l’approccio alle malattie cardiovascolari, perché ci permetterà di adattare strategie di trattamento proprie dell’immunologia al contesto cardiologico».

Gracias al descubrimiento del mecanismo autoinmune responsable de la progresión de la enfermedad

Rozzano, 10 de diciembre de 2024 – La insuficiencia cardíaca no isquémica, es decir, no causada por un infarto, ha sido durante mucho tiempo considerada como una enfermedad de tipo mecánico-metabólico: el músculo cardíaco, ya sea debido a la edad o por estrechamientos vasculares que aumentan su esfuerzo, tiene dificultades para bombear la sangre. Sin embargo, según un estudio realizado en los laboratorios del IRCCS Instituto Clínico Humanitas, lo que impulsa la progresión de la patología es una reacción autoinmune: las células inmunitarias, los linfocitos T, reconocen el tejido cardíaco debido a algunas moléculas producidas por el corazón bajo estrés, migran dentro del órgano y activan procesos inflamatorios que comprometen su función.

El mecanismo descubierto podría abrir el camino, en el futuro, a enfoques terapéuticos innovadores: los investigadores han aislado algunas de las moléculas que generan la respuesta autoinmune y las han utilizado para desarrollar un prototipo de vacuna que, a diferencia de las vacunas tradicionales que activan el sistema inmunológico, entrena al sistema inmunológico a no activarse: una llamada vacuna “tolerante”. La vacuna, probada en un modelo experimental de la enfermedad, logró prevenir la inflamación y mejorar la función cardíaca.

El estudio, publicado en Circulation Research, ha sido dirigido por Marinos Kallikourdis, profesor asociado de Humanitas University y responsable del Laboratorio de Inmunidad Adaptativa, y Gianluigi Condorelli, profesor ordinario de Humanitas University, Director del Programa de Investigación en Cardiología y del Cardio Center del IRCCS Instituto Clínico Humanitas.

Marinos Kallikourdis y Gianluigi Condorelli, de Humanitas University

“El trabajo demuestra por primera vez que la insuficiencia cardíaca no isquémica tiene fuertes componentes autoinmunes: su progresión es guiada por el reconocimiento de moléculas específicas, los llamados autoantígenos, por parte de los linfocitos T. Estas moléculas son suficientes para producir los síntomas, que a su vez pueden ser tratados actuando sobre el mecanismo de activación inmunitaria”, explican Marinos Kallikourdis y Gianluigi Condorelli. “Este es un resultado importante, aunque por ahora limitado al modelo experimental de la enfermedad. Los siguientes pasos serán validar los resultados obtenidos en contextos clínicos y continuar con el desarrollo de formas adecuadas para llevar el nuevo conjunto de soluciones al paciente de manera segura. Es un camino largo, pero vale la pena recorrerlo”.

El papel del sistema inmunológico en la insuficiencia cardíaca

La insuficiencia cardíaca es una condición patológica común y discapacitante, que afecta a alrededor de 600.000 personas en Italia, es decir, una de cada diez personas mayores de 65 años. En los países industrializados, representa la principal causa de discapacidad y mortalidad en la población anciana.

A pesar de la existencia de terapias capaces de frenar la evolución de la enfermedad, como los inhibidores de la ECA, los sartanes, los anti-aldosterónicos y los beta-bloqueantes, encontrar tratamientos más efectivos sigue siendo uno de los desafíos cruciales de la cardiología moderna. En este sentido, Humanitas está llevando a cabo varios proyectos de investigación innovadores.

“En los últimos diez años, gracias a los avances en el campo de la cardio-inmunología, hemos comprendido que la inflamación y el reclutamiento de células inmunitarias en el corazón juegan un papel relevante en la progresión de la insuficiencia cardíaca. Sin estos procesos, la enfermedad no evolucionaría hasta convertirse en la grave condición que conocemos”, afirma el Prof. Gianluigi Condorelli. “El estudio recientemente publicado en Circulation Research aporta una nueva contribución en este sentido: por primera vez hemos demostrado la presencia de un mecanismo autoinmune”.

El estudio: la insuficiencia cardíaca como enfermedad autoinmune

A través de enfoques desarrollados desde cero por los investigadores de Humanitas para analizar las proteínas involucradas en los procesos inmunitarios, los científicos estudiaron un modelo experimental de insuficiencia cardíaca e identificaron las principales moléculas, producidas por el corazón en condiciones de estrés, que son reconocidas por el sistema inmunológico y activan los procesos proinflamatorios.

“Además de demostrar en el laboratorio que estas moléculas son suficientes para activar el sistema inmunológico y reducir la función del corazón, hemos analizado muestras de sangre de pacientes con insuficiencia cardíaca y hemos detectado la presencia de células del sistema inmunológico capaces de reconocer esas moléculas: una prueba adicional de su relevancia clínica”, observa Marco Cremonesi, investigador de Humanitas y uno de los primeros autores del trabajo.

Los investigadores finalmente desarrollaron y probaron en el laboratorio un prototipo de vacuna “tolerante”: una vacuna que suprime, en lugar de estimular, la respuesta del sistema inmunológico, haciéndolo tolerante a la presencia de las moléculas identificadas.

“Como demuestran estos primeros experimentos, aunque preliminares, descubrir que la insuficiencia cardíaca es una enfermedad con un fuerte componente autoinmune nos permitirá abrir el camino al desarrollo de terapias innovadoras y más efectivas”, afirma Marinos Kallikourdis. “En este sentido, el prototipo de vacuna tolerante que hemos probado es un ejemplo prometedor de cómo la cardio-inmunología puede cambiar el enfoque hacia las enfermedades cardiovasculares, ya que nos permitirá adaptar estrategias de tratamiento propias de la inmunología al contexto cardiológico”.