I dati pubblicati su Immunity aprono un nuovo capitolo nel campo della neuroimmunologia, con implicazioni per le malattie del neurosviluppo e per quelle neurodegenerative, in primis l’Alzheimer. Il focus è sui meccanismi che, durante lo sviluppo cerebrale, modificano il metabolismo dei neuroni
deputati alla memoria

Milano, 15 gennaio 2024 – Il sistema immunitario non si limita a proteggere il cervello da traumi o infezioni, al contrario: grazie alla Ricerca in neuroscienze, oggi sappiamo che svolge molte altre funzioni fondamentali per la salute e il funzionamento dell’organo. Secondo i risultati di uno studio pubblicati su Immunity, le cellule immunitarie che risiedono nel cervello – le cosiddette cellule della microglia – guidano lo sviluppo e la maturazione delle aree dell’ippocampo deputate alla memoria. Lo fanno modificando il metabolismo dei neuroni che compongono queste aree.

Lo studio, coordinato da Michela Matteoli, professoressa ordinaria di Farmacologia in Humanitas University e direttrice del Programma di Neuroscienze di Humanitas, aggiunge un tassello inedito del puzzle sulla relazione complessa tra immunità e sistema nervoso, un tassello che potrebbe cambiare il nostro approccio a diverse malattie del neurosviluppo e neurodegenerative, tra cui l’Alzheimer.

«Abbiamo scoperto che se il recettore della microglia TREM2 non funziona correttamente, i neuroni della memoria nell’ippocampo presentano anomalie nel loro metabolismo energetico durante lo sviluppo, con implicazioni che si protraggono nel tempo – spiega la prof.ssa Michela Matteoli –. La scoperta è entusiasmante non solo perché svela una funzione inedita delle cellule della microglia, ma perché sappiamo che difetti nel metabolismo dei neuroni in questa area sono coinvolti in diverse malattie neurodegenerative, tra cui l’Alzheimer. Il fatto poi che mutazioni in TREM2 costituiscano un fattore di rischio per l’insorgenza della malattia, come dimostrato alcuni anni fa da studi di screening genetico su pazienti, suggerisce la rilevanza di questo processo».

Lo studio è stato svolto in collaborazione con il gruppo di Simona Lodato, a capo del Laboratorio di Neurosviluppo di Humanitas e docente di Istologia ed Embriologia di Humanitas University, Katia Cortese dell’Università di Genova e Rafael Arguello del CNRS di Marsiglia. Tra i finanziamenti che l’hanno reso possibile: l’ERC Advanced Grant ottenuto da Matteoli nel 2022 e una borsa postdoc del programma HiPPO di Fondazione Humanitas per la Ricerca, che ha sostenuto il lavoro di Erica Tagliatti, prima autrice dello studio insieme a Genni Desiato.

Il dialogo continuo tra immunità e cervello: il ruolo di TREM2

Negli ultimi anni, l’idea del cervello come organo privilegiato dal punto di vista immunologico, isolato dal resto dell’organismo, è stata rivoluzionata: grazie alla Ricerca scientifica, oggi sappiamo che a partire dalle prime fasi dello sviluppo fino all’invecchiamento il dialogo continuo tra cellule nervose e cellule immunitarie garantisce il funzionamento del cervello e che le sue alterazioni sono anzi coinvolte in molteplici malattie.

Protagoniste assolute di questa continua interazione sono le cellule della microglia – le cellule immunitarie che risiedono nel cervello – e in particolare un loro recettore, chiamato TREM2, coinvolto in molti processi e identificato già nel 2013 perché, quando mutato, aumenta il rischio di sviluppare demenza e Alzheimer.

Il meccanismo che lega le versioni difettose di TREM2 all’insorgenza dell’Alzheimer è ancora oggetto di studio: scoprirlo potrebbe aprire la strada allo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per la malattia, che è ancora orfana di cure efficaci. Il lavoro pubblicato su Immunity, seppur limitato ai modelli sperimentali, è rilevante perché svela un ruolo inedito di TREM2 proprio nella formazione e nel funzionamento delle aree che presiedono alla memoria, quelle più colpite dalla malattia di Alzheimer.

La scoperta: TREM2 modula il metabolismo nelle aree della memoria

«Secondo i risultati ottenuti in laboratorio, in assenza di TREM2 i neuroni che compongono l’area della memoria nell’ippocampo non solo si sviluppano in ritardo, ma presentano delle anomalie di trascrizione e comportamento che permangono nel tempo, soprattutto di tipo metabolico: se manca Trem2 nella microglia, i mitocondri dei neuroni – che sono delle vere e proprie “centrali energetiche” delle cellule – sono in numero inferiore e hanno una struttura e una funzionalità ridotta», spiegano le prime autrici dello studio, Erica Tagliatti e Genni Desiato. «Per la prima volta abbiamo dimostrato che le cellule della microglia e il loro recettore TREM2 hanno un ruolo nel controllare la maturazione dei neuroni della memoria e soprattutto il loro profilo metabolico».

La scoperta è stata condotta in laboratorio e su modelli preclinici: saranno necessarie ulteriori ricerche per capire le sue reali implicazioni nello studio di malattie come demenze e Alzheimer, ma le strade aperte sono tante. I pazienti con varianti genetiche di TREM2 potrebbero infatti avere problemi di metabolismo proprio nell’area del cervello deputata alla memoria, problemi che potrebbero indebolire l’area e renderla più suscettibile alla neurodegenerazione. Non solo, ma l’impatto metabolico della mancanza di TREM2, osservato dai ricercatori durante lo sviluppo, potrebbe ripresentarsi in età avanzata, quando sappiamo che i livelli del recettore si riducono in modo fisiologico.

«Questa ricerca dimostra ancora una volta che nel cervello lo sviluppo e l’invecchiamento sono due facce della stessa medaglia e dovrebbero essere studiati congiuntamente. Negli ultimi anni, per esempio, si è scoperto che alcune proteine implicate nei disturbi neurodegenerativi svolgono un ruolo importante già durante lo sviluppo del cervello. Processi disfunzionali a carico di tali proteine durante lo sviluppo possono quindi produrre effetti a lungo termine, anche perché influiscono su un tessuto, come il tessuto nervoso, che non subisce il continuo rinnovo cellulare osservato in altri organi del corpo», conclude Michela Matteoli.

El funcionamiento de las áreas de la memoria depende del sistema inmunológico

Los datos publicados en Immunity abren un nuevo capítulo en el campo de la neuroinmunología, con implicaciones para las enfermedades del neurodesarrollo y neurodegenerativas, principalmente el Alzheimer. La atención se centra en los mecanismos que, durante el desarrollo cerebral, modifican el metabolismo de las neuronas diputados de la memoria

Milán, 15 de enero de 2024 – El sistema inmunológico no se limita a proteger el cerebro de traumatismos o infecciones, sino todo lo contrario: gracias a las investigaciones en neurociencia, hoy sabemos que desempeña muchas otras funciones fundamentales para la salud y el funcionamiento. del órgano. Según los resultados de un estudio publicado en Immunity, las células inmunitarias que residen en el cerebro (las llamadas células microgliales) guían el desarrollo y la maduración de las áreas del hipocampo responsables de la memoria. Lo hacen modificando el metabolismo de las neuronas que forman estas áreas.

El estudio, coordinado por Michela Matteoli, profesora titular de Farmacología en la Universidad Humanitas y directora del Programa de Neurociencia de Humanitas, añade una nueva pieza al rompecabezas sobre la compleja relación entre la inmunidad y el sistema nervioso, una pieza que podría cambiar nuestro enfoque sobre varios Enfermedades del neurodesarrollo y neurodegenerativas, incluido el Alzheimer.

«Descubrimos que si el receptor microglial TREM2 no funciona correctamente, las neuronas de la memoria del hipocampo presentan anomalías en su metabolismo energético durante el desarrollo, con implicaciones que se prolongan en el tiempo – explica la profesora Michela Matteoli -. El descubrimiento es apasionante no sólo porque revela una función previamente desconocida de las células microgliales, sino porque sabemos que los defectos en el metabolismo de las neuronas en esta área están implicados en varias enfermedades neurodegenerativas, incluido el Alzheimer. El hecho de que las mutaciones en TREM2 constituyan un factor de riesgo para la aparición de la enfermedad, como lo demostraron hace algunos años estudios de cribado genético en pacientes, sugiere la relevancia de este proceso”.

El estudio se llevó a cabo en colaboración con el grupo de Simona Lodato, jefa del Laboratorio de Neurodesarrollo de Humanitas y profesora de Histología y Embriología de la Universidad Humanitas, Katia Cortese de la Universidad de Génova y Rafael Arguello del CNRS de Marsella. Entre la financiación que lo hizo posible: la ERC Advanced Grant obtenida por Matteoli en 2022 y una beca postdoctoral del programa HiPPO de la Fundación Humanitas para la Investigación, que apoyó el trabajo de Erica Tagliatti, primera autora del estudio junto con Genni Desiato.

El diálogo continuo entre inmunidad y cerebro: el papel de TREM2

En los últimos años se ha revolucionado la idea del cerebro como un órgano privilegiado desde el punto de vista inmunológico, aislado del resto del organismo: gracias a las investigaciones científicas, hoy sabemos que desde las primeras etapas del desarrollo hasta Al envejecimiento la continuidad del diálogo entre las células nerviosas y las células inmunes garantiza el funcionamiento del cerebro y que sus alteraciones efectivamente estén implicadas en múltiples enfermedades.

Los protagonistas absolutos de esta interacción continua son las células microgliales -las células inmunitarias que residen en el cerebro- y, en particular, su receptor, llamado TREM2, implicado en numerosos procesos e identificado ya en 2013 porque, cuando muta, aumenta el riesgo de desarrollar demencia y Alzheimer.

El mecanismo que vincula las versiones defectuosas de TREM2 con la aparición del Alzheimer aún se está estudiando: su descubrimiento podría allanar el camino para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para esta enfermedad, que aún está huérfana de tratamientos eficaces. El trabajo publicado en Immunity, aunque se limita a modelos experimentales, es relevante porque revela un papel sin precedentes de TREM2 precisamente en la formación y funcionamiento de las áreas que gobiernan la memoria, las más afectadas por la enfermedad de Alzheimer.

El descubrimiento: TREM2 modula el metabolismo en áreas de la memoria

«Según los resultados obtenidos en el laboratorio, en ausencia de TREM2 las neuronas que componen el área de memoria en el hipocampo no sólo se desarrollan tarde, sino que presentan anomalías transcripcionales y de comportamiento que persisten en el tiempo, especialmente de carácter metabólico: si Trem2 falta en la microglía, las mitocondrias de las neuronas, que son verdaderos “centros de energía” de las células, son menos numerosas y tienen una estructura y una funcionalidad reducidas”, explican los primeros autores del estudio, Erica Tagliatti y Genni Desiato. «Por primera vez hemos demostrado que las células microgliales y su receptor TREM2 tienen un papel en el control de la maduración de las neuronas de la memoria y sobre todo de su perfil metabólico».

El descubrimiento se realizó en laboratorio y en modelos preclínicos: serán necesarias más investigaciones para comprender sus implicaciones reales en el estudio de enfermedades como la demencia y el Alzheimer, pero hay muchos caminos abiertos. De hecho, los pacientes con variantes genéticas de TREM2 podrían tener problemas de metabolismo en el área del cerebro responsable de la memoria, problemas que podrían debilitar el área y hacerla más susceptible a la neurodegeneración. No sólo eso, sino que el impacto metabólico de la falta de TREM2, observado por los investigadores durante el desarrollo, podría repetirse en la edad adulta, cuando sepamos que los niveles del receptor disminuyen fisiológicamente.

«Esta investigación demuestra una vez más que el desarrollo y el envejecimiento en el cerebro son dos caras de la misma moneda y deben estudiarse juntos. En los últimos años, por ejemplo, se ha descubierto que algunas proteínas implicadas en trastornos neurodegenerativos ya desempeñan un papel importante durante el desarrollo del cerebro. Los procesos disfuncionales que afectan a estas proteínas durante el desarrollo pueden, por tanto, producir efectos a largo plazo, también porque afectan a un tejido, como el nervioso, que no sufre la renovación celular continua que se observa en otros órganos del cuerpo”, concluye Michela Matteoli.