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Uno studio di Humanitas i cui risultati sono stati pubblicati sul Journal of Hepatology apre la strada alla comprensione dei meccanismi immunitari implicati nella prognosi dei pazienti con colangiocarcinoma. Ciò permetterà di studiare immunoterapie efficaci per le persone colpite da questo raro tumore.
Rozzano, 1 luglio 2022 – Il dottor Enrico Lugli, responsabile del Laboratorio di Immunologia Traslazionale dell’Irccs Istituto Clinico Humanitas, e la professoressa Ana Lleo De Nalda, epatologa, responsabile del laboratorio di Immunopatologia Epatobiliare e direttrice della Scuola di Specializzazione in Medicina Interna di Humanitas University, hanno identificato i meccanismi immunitari correlati a un esito peggiore per i pazienti con colangiocarcinoma intraepatico. I ricercatori hanno tracciato così la strada per una terapia mirata ed efficace. Lo studio, sostenuto da un grant AIRC presso Fondazione Humanitas per la Ricerca, è stato possibile grazie alla collaborazione dell’Unità di Chirurgia Epatobiliare dell’Irccs Humanitas, diretta dal prof. Guido Torzilli.
Il colangiocarcinoma intraepatico è un tumore raro perché la diagnosi è spesso tardiva (nel 20-25% circa dei casi) e le terapie hanno dimostrato di non funzionare in tutti i pazienti diagnosticati con lo stesso tipo di cancro. Nei casi in cui la diagnosi sia precoce e i pazienti possano essere candidati a una chirurgia radicale di resezione epatica, la prognosi a 5 anni è migliore, ma solo per il 17% dei maschi e il 15% delle femmine. Humanitas è un centro di riferimento per il trattamento medico e chirurgico del colangiocarcinoma.
I meccanismi immunitari e la scoperta di un nuovo marcatore
«Prima di questo studio non si sapeva quali tipi di cellule immunitarie si trovassero all’interno della massa tumorale (infiltrato immunitario) dei pazienti, né quali meccanismi regolassero la risposta immunitaria nel colangiocarcinoma intraepatico e se questi potessero essere modificati da terapia oncologica medica – spiega il dott. Enrico Lugli –. Con il nostro studio, usando tecnologie per analizzare ogni singola cellula all’interno del tumore, siamo riusciti a caratterizzare l’infiltrato tumorale in campioni di fegato di 25 pazienti sottoposti a intervento di resezione epatica, confrontandoli con tessuti di controllo prelevati da porzioni sane del fegato. Abbiamo visto che la risposta immunitaria è inibita. In particolare, alcune cellule del sistema immunitario, tra cui le cellule CD4-T-regolatorie, in genere coinvolte nella prevenzione di una risposta infiammatoria eccessiva, vengono reclutate dal tumore e bloccano così la risposta immunitaria.
Inoltre il microambiente tumorale rende queste cellule iperattive: stimolate continuamente a rispondere all’infiammazione, le CD4+ generano uno “stato di tolleranza” che il tumore sfrutta in modo da inibire la risposta antitumorale del sistema immunitario».
I ricercatori hanno inoltre scoperto che questa iperattività è regolata da una proteina, MEOX1, un fattore di trascrizione associato a una prognosi peggiore e a una mortalità più alta nei pazienti in cui tale proteina è espressa ad alti livelli. MEOX1 è particolarmente importante perché regola l’espressione di decine di geni coinvolti nel mantenimento dell’identità cellulare nei tumori.
Sviluppi futuri
«Con questo studio siamo riusciti a descrivere, ma anche a dimostrare, un meccanismo immunitario associato alla sopravvivenza dei pazienti – conclude la dott.ssa Ana Lleo De Nalda –. Un dato importante per stabilire il tipo di immunoterapia che può bloccare efficacemente lo sviluppo delle cellule tumorali nei pazienti».
Visto il ruolo delle cellule T nella soppressione della risposta immunitaria nel colangiocarcinoma intraepatico, l’ipotesi formulata dai ricercatori è che sarà possibile proporre terapie combinate dove non si utilizza solo immunoterapia o solo chemioterapia, ma anche una deplezione (inibizione) delle cellule CD4 T regolatorie. Dati promettenti sull’efficacia dell’immunoterapia associata alla chemioterapia sono stati confermati in uno studio internazionale randomizzato di fase III.
Un estudio de Humanitas cuyos resultados se publicaron en el Journal of Hepatology abre el camino para comprender los mecanismos inmunitarios implicados en el pronóstico de los pacientes con colangiocarcinoma. Esto nos permitirá estudiar inmunoterapias efectivas para las personas afectadas por este raro tumor.
Rozzano, 29 de junio de 2022 – El Dr. Enrico Lugli, jefe del Laboratorio de Inmunología Traslacional del IRCCS Istituto Clinico Humanitas, y la Profesora Ana Lleo De Nalda, hepatóloga, jefa del laboratorio de Inmunopatología Hepatobiliar y directora de la Escuela de Especialización en Inmunopatología Interna Medicina de la Universidad Humanitas, han identificado mecanismos inmunológicos relacionados con un peor pronóstico para pacientes con colangiocarcinoma intrahepático. Los investigadores han allanado el camino para una terapia dirigida y eficaz. El estudio, apoyado por una beca AIRC de la Humanitas Research Foundation, fue posible gracias a la colaboración de la Unidad de Cirugía Hepatobiliar de Irccs Humanitas, dirigida por el prof. Guido Torzilli.
El colangiocarcinoma intrahepático es un cáncer raro porque el diagnóstico suele ser tardío (en alrededor del 20-25 % de los casos) y se ha demostrado que los tratamientos no funcionan en todos los pacientes diagnosticados con el mismo tipo de cáncer. En los casos en que el diagnóstico es precoz y los pacientes pueden ser candidatos a cirugía de resección hepática radical, el pronóstico a los 5 años es mejor, pero solo para el 17% de los hombres y el 15% de las mujeres. Humanitas es un centro de referencia para el tratamiento médico y quirúrgico del colangiocarcinoma.
Mecanismos inmunológicos y descubrimiento de un nuevo marcador
“Antes de este estudio no se sabía qué tipos de células inmunitarias se encontraban dentro de la masa tumoral (infiltrado inmunitario) de los pacientes, ni qué mecanismos regulaban la respuesta inmunitaria en el colangiocarcinoma intrahepático y si estos podían ser modificados por la terapia médica contra el cáncer“, explica el dr. Enrico Lugli -. Con nuestro estudio, utilizando tecnologías para analizar cada una de las células dentro del tumor, pudimos caracterizar el infiltrado tumoral en muestras de hígado de 25 pacientes que se sometieron a cirugía de resección hepática, comparándolos con tejidos de control tomados de partes sanas del hígado. Hemos visto que la respuesta inmune se inhibe. En particular, el tumor recluta algunas células del sistema inmunitario, incluidas las células reguladoras de CD4-T, normalmente implicadas en la prevención de una respuesta inflamatoria excesiva, y bloquean así la respuesta inmunitaria.
Además, el microambiente tumoral hace que estas células se vuelvan hiperactivas: continuamente estimuladas para responder a la inflamación, las CD4+ generan un “estado de tolerancia” que el tumor aprovecha para inhibir la respuesta antitumoral del sistema inmunitario».
Los investigadores también encontraron que esta hiperactividad está regulada por una proteína, MEOX1, un factor de transcripción asociado con un peor pronóstico y una mayor mortalidad en pacientes cuya proteína se expresa en niveles altos. MEOX1 es especialmente importante porque regula la expresión de decenas de genes implicados en el mantenimiento de la identidad celular en los tumores.
Desarrollos futuros
“Con este estudio pudimos describir, pero también demostrar, un mecanismo inmunológico asociado a la supervivencia de los pacientes -concluye la Dra. Ana Lleo De Nalda-. Un dato importante para establecer el tipo de inmunoterapia que puede bloquear eficazmente el desarrollo de células cancerosas en los pacientes”.
Dado el papel de las células T en la supresión de la respuesta inmune en el colangiocarcinoma intrahepático, la hipótesis formulada por los investigadores es que será posible proponer terapias combinadas donde no solo se use inmunoterapia o solo quimioterapia, sino también un agotamiento (inhibición) de células T CD4 reguladoras. Se han confirmado datos prometedores sobre la eficacia de la inmunoterapia asociada con la quimioterapia en un estudio internacional aleatorizado de fase III.
